표적항암치료안내서 > 내과

“수많은 간호사 및 임상시험 코디네이터, 약사, 그리고 암에 대한 임상시험과 치료를 담당하는
모든 의료인을 위한 표적항암치료의 지침서“

역자서문

암은 우리가 일평생 살아가면서 3명 중 한 명이 걸릴 수 있는 무서운 질병이다. 우리 주위에 암으로 생을 달리한 가까운
사람들을 생각하면 새로운 치료법과 치료제가 속히 나와 암 뒤에 숨어있는 슬픔, 좌절, 두려움 등이 빨리 해결되어야 한다.
그러나 암을 치료하는 일은 결코 쉬운 일은 아니다. 암을 생물학적으로 완전 이해하기 위해서는 어쩌면 생명 현상 자체를
이해해야 가능하지 않나 생각한다.
과거부터 지금까지 암을 치료하기 위해 시행되고 있는 수술, 화학요법, 그리고 방사선 치료 등은 분명히 한계가 있다.
물론 조기에 암을 발견하여 수술로 완전 제거하고 미세하게 남아있을 수 있는 잔해를 화학요법 등으로 처리하여 완치할
수도 있다. 그러나 대부분의 암은 조기에 진단이 되지 않아 치료에 극심한 어려움을 가져다 준다. 조기 진단을 할 수
있는 기술의 개발이 필요하다. 한편, 항암치료 중 또는 후에 수반되는 각종 부작용과 장해도 문제가 된다.
이러한 문제를 해결하기 위해 생물학적 지식을 총망라하여 시도되고 있는 치료 분야가 표적항암치료이다.
암 치료를 위해 사용되는 표적항암치료 전 분야를 하나의 책으로 엮는다는 것은 매우 어려운 일이다. 다루어야할
양이 방대할 뿐만 아니라 전문적인 지식도 필요하다. 일반적이고도 과학적, 의학적 지식으로는 이해하기가 쉽지 않으며,
발전 속도도 매우 빠르다.
새로운 표적치료제의 개발 등으로 인해 이 책이 발간된 2년 전과 비교하면 암을 치료하는 방법에 많은 변화가 있다.

2020년 6월
가천의대 연구실에서
전 인 상

특징

1. 특별한 치료나 약물에 대해 알고 싶은 경우에는 “찾아보기”를 보고 직접 찾아 그 부분을 보면 된다.
2. 특정 암에 걸린 사람을 돌보게 되어 이 암의 치료에 대해 알고 싶으면, 각종 암의 치료에 대해 기술한 제 6, 7장에서
해당되는 암을 다루는 단원을 찾아보기 바란다.
3. 그룹 치료제, 예를 들면 CDK 억제제나 체크포인트 억제제에 대해 알고 싶으면, 제 3, 4, 그리고 5장을 시작점으로 하여
알아보면 된다.
4. 다양한 새로운 치료제를 접하는 임상시험에 종사하거나 병실에서 일하면서 모든 약물에 대해 알고 싶은 이들은
이 책의 첫 부분부터 시작하시길!

- 목차 -

제 1 장 암세포 생물학 및 암세포 유전학 입문
1.1 서 론 … 2
1.2 DNA 손상은 모든 암의 발생 원인이다. … 3
1.2.1 DNA 돌연변이의 원인 … 5
1.2.2 DNA 돌연변이의 형태 … 9
1.2.3 암세포에서 발견되는 DNA 돌연변이의 수와 형태 … 16
1.2.4 Driver 돌연변이 – 암세포의 행동에 영향을 주는 것 … 17
1.2.5 “통상적인 의심” – 다수의 암에서 흔하게 돌연변이가 일어난 유전자 … 19
1.3 암세포라고 정의할 수 있는 세포의 모습(특징) … 22
1.3.1 암의 8가지 특징 … 23
1.4 단일 종양에 있는 암세포의 유전학적 변이 … 24
1.5 암의 미세환경 … 25
1.5.1 백혈구의 역할 … 26
1.5.2 다른 세포의 역할 … 27
1.5.3 혈관형성 … 27
1.6 암의 확산과 전이 … 29
1.6.1 암이 퍼져나가는 경로 … 29
1.6.2 암이 퍼져나가는 장소 … 31
1.6.3 암이 퍼져나가는 이유 … 32
1.7 암 줄기세포 … 33
1.8 암의 치료를 막는 방해물 … 34
1.8.1 암세포와 건강한 세포 간의 유사성 … 35
1.8.2 암마다 차이가 있다. … 36
1.8.3 암의 확산 … 37
1.8.4 유전체 불안정성과 종양 내 이질성 … 37
1.8.5 암의 미세환경 … 39
1.9 맺음말 … 41

제 2 장 표적항암치료 입문
2.1 서 론 … 48
2.2 단클론 항체 … 51
2.2.1 암치료제로써 항체의 유용성 … 54
2.2.2 항체치료의 한계와 부작용이 생기는 이유 … 56
2.2.3 단클론 항체를 이용한 암치료는 어떻게 발전하였는가? … 57
2.2.4 단클론 항체를 이용한 암치료 … 61
2.2.5 항체 바이오시밀러 … 64
2.3 키나아제 억제제 … 65
2.3.1 키나아제 … 65
2.3.2 각기 성격이 다른 키나아제 억제제 … 68
2.3.3 키나아제 억제제의 흔한 표적 … 73
2.3.4 키나아제 억제제가 항암치료제로써 가진 유용성 … 77
2.3.5 키나아제 억제제의 한계와 부작용이 생기는 이유 … 78
2.3.6 키나아제 억제제를 이용한 암치료는 어떻게 발전하였는가? … 79
2.4 맺음말 … 80

제 3 장 세포 사이의 정보교환에 관여하는 단백질을 차단하는 치료법
3.1 서 론 … 86
3.2 성장인자 수용체 알아보기 … 88
3.2.1 성장인자 수용체: 기본 지식 … 89
3.2.2 성장인자 수용체는 신호경로를 활성화한다. … 90
3.2.3 암세포에는 결함이 있는 성장인자 수용체가 있다. … 95
3.3 EGFR을 표적으로 하는 약물 … 100
3.3.1 EGFR을 표적으로 하는 단클론 항체 … 100
3.3.2 EGFR을 표적으로 하는 키나아제 억제제 … 104
3.4 HER2를 표적으로 하는 약물 … 108
3.4.1 HER2를 표적으로 하는 단클론 항체 … 108
3.4.2 HER2를 표적으로 하는 키나아제 억제제 … 113
3.5 그 이외의 성장인자 수용체를 차단하는 약물 … 114
3.5.1 PDGFR과 KIT 억제제 … 114
3.6 암치료를 하기 위해 표적으로 사용할 수 있는 신호전달 경로 알아보기 … 115
3.7 MAPK 신호전달 경로를 표적으로 하는 약물 … 116
3.7.1 MAPK 경로의 신호전달 과정 … 116
3.7.2 암세포에서 MAPK 신호전달 경로의 결함 … 119
3.7.3 MAPK 경로를 차단하는 약물 … 120
3.7.4 Raf 단백질 차단 약물 … 121
3.7.5 MEK 억제제 … 126
3.8 PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로 표적화 … 126
3.8.1 PI3K/AKT/mTOR 경로의 신호전달 과정 … 127
3.8.2 암세포 내 PI3K/AKT/mTOR 경로의 결함 … 130
3.8.3 PI3K/AKT/mTOR 경로를 차단하는 약물 … 131
3.8.4 mTOR 억제제 … 132
3.8.5 PI3K 억제제 … 133
3.8.6 PI3K와 mTOR를 모두 차단하는 억제제 … 134
3.8.7 AKT 억제제 … 134
3.9 JAK-STAT 경로의 표적화 … 135
3.9.1 JAK-STAT 신호전달 기전 … 135
3.9.2 암세포 내 JAK-STAT 경로의 결함 … 137
3.9.3 JAK2 억제제 … 138
3.10 맺음말 … 139

제 4 장 혈관형성, 융합단백질, PARP, hedgehog 신호전달, 그리고 CDK를 표적으로 하는 약물
4.1 혈관형성 억제제 : 서론 … 151
4.1.1 종양이 혈관을 생성하는 과정 … 153
4.1.2 기이한 종양 혈관 … 153
4.1.3 VEGF를 차단하는 이유 … 154
4.1.4 VEGF 억제제를 사용하면 암치료에 유리한 이유 … 155
4.1.5 VEGF 또는 VEGF 수용체를 차단하는 단클론 항체와 키나아제 억제제 … 157
4.1.6 기타 혈관형성 억제제 … 160
4.1.7 혈관형성 억제제를 투여해도 암세포가 살아남는 방법은 무엇인가? … 161
4.1.8 생물지표 찾기 … 164
4.2 융합단백질(BCR-ABL, ALK, RET, ROS1)을 차단하는 약물 … 165
4.2.1 융합단백질이란 무엇인가? … 165
4.2.2 차단할 수 있거나 그렇지 않은 융합단백질이 있는 이유 … 166
4.2.3 Bcr-Abl 억제제 … 167
4.2.4 ALK와 ROS1 억제제 … 168
4.2.5 RET 억제제 … 171
4.3 PARP 억제제 … 172
4.3.1 PARP는 무엇인가? … 172
4.3.2 BRCA 단백질은 무엇인가? … 173
4.3.3 왜 BRCA 돌연변이를 가진 여성은 암에 걸리는가? … 174
4.3.4 왜 PARP 억제제는 잘못된 BRCA 유전자를 유전받은 암 환자에게 효과적일까? … 176
4.3.5 PARP 억제제가 PARP를 차단하는 기전 … 179
4.3.6 PARP 억제제 치료로 효과를 얻을 수 있는 종양은? 그리고 그 이유는? … 180
4.3.7 PARP 억제제 내성 기전 … 182
4.4 Hedgehog 경로 억제제 … 182
4.4.1 Hedgehog 경로를 구성하는 요소 … 183
4.4.2 Hedgehog 경로 억제제 … 183
4.4.3 기저세포암종과 속질모세포종의 치료제인 hedgehog 경로 억제제 … 184
4.4.4 Hedgehog 억제제의 적용 범위는 넓어지고 있다. … 185
4.5 Cyclin-dependent kinase (CDK) 억제제 … 187
4.5.1 CDK는 세포주기를 조절한다 … 188
4.5.2 기타 CDK … 191
4.5.3 세포주기를 조절하는 CDK가 암세포에서 과도하게 활동적인 이유 … 191
4.5.4 암치료제로서의 CDK4/6 억제제 … 193
4.5.5 CDK4/6 억제제에 대한 내성 … 195
4.6 맺음말 … 196

제 5 장 암의 면역요법
5.1 서 론 … 206
5.2 암과 면역계에 대해 간단하게 알아보기 … 208
5.2.1 암세포는 수백만 개의 백혈구와 함께 번성한다. … 209
5.2.2 암세포는 백혈구에 인식되거나 파괴되는 것을 회피할 수 있다. … 212
5.2.3 암세포는 자신을 파괴하려고 하는 백혈구를 억제한다. … 215
5.3 체크포인트 억제제 … 217
5.3.1 체크포인트 단백질 알아보기 … 218
5.3.2 CTLA-4 … 218
5.3.3 CTLA-4를 차단하는 단클론 항체 … 220
5.3.4 PD-1과 PD-L1 … 221
5.3.5 PD-1과 PD-L1을 차단하는 단클론 항체 … 222
5.3.6 PD-1과 PD-L1 항체에 대한 반응을 알아보는 생물지표 … 224
5.3.7 체크포인트 억제제에 대한 내성 … 226
5.3.8 체크포인트 억제제에 대한 내성 극복 … 227
5.4 입양세포 전달 … 228
5.4.1 Tumor-Infiltrating Lymphocyte (TIL) … 229
5.4.2 CAR (chimeric antigen receptor)-변형 T-세포 … 230
5.5 변형된 bi-specific 항체 … 239
5.5.1 Blinatumomab (Blincyto) … 240
5.6 치료용 암 백신 … 240
5.6.1 방법 1: 가지세포를 이용한 입양세포 전달 … 241
5.6.2 방법 2: 항원 백신과 oncolytic 바이러스 … 243
5.6.3 암 치료용 백신에 대한 결론 … 247
5.7 미래의 면역요법 … 248

제 6 장 발생 빈도가 높은 고형종양의 표적치료
6.1 서 론 … 256
6.2 유방암의 표적치료 … 257
6.2.1 에스트로젠 수용체를 표적으로 작용하는 호르몬요법 … 257
6.2.2 호르몬요법에 대한 내성 극복하기 … 259
6.2.3 HER2를 표적으로 하기 … 263
6.2.4 혈관형성 억제제 … 268
6.2.5 삼중음성 유방암의 표적치료 … 268
6.2.6 결 론 … 271
6.3 전립샘암의 표적치료 … 272
6.3.1 전립샘암의 호르몬요법 … 272
6.3.2 제 2세대 호르몬요법제 … 275
6.3.3 호르몬요법에 대한 내성 극복 … 276
6.3.4 전립샘암의 면역요법 … 277
6.3.5 결 론 … 278
6.4 폐암의 표적치료 … 279
6.4.1 제 1, 2세대 EGFR 키나아제 억제제 … 282
6.4.2 제 3세대 EGFR 키나아제 억제제 … 283
6.4.3 EGFR 표적 항체 … 284
6.4.4 ALK와 ROS1을 표적으로 하기 … 285
6.4.5 B-Raf를 표적으로 하기 … 286
6.4.6 다른 돌연변이를 표적으로 하기 … 286
6.4.7 혈관형성 억제제 … 288
6.4.8 NSCLC의 면역요법 … 289
6.4.9 SCLC의 체크포인트 억제제 단클론 항체 … 293
6.4.10 결 론 … 294
6.5 결장암의 표적치료 … 294
6.5.1 EGFR을 표적으로 하기 … 296
6.5.2 EGFR 표적 항체에 대한 내성 극복 … 297
6.5.3 다른 신호전달 경로 단백질을 표적으로 하기 … 299
6.5.4 혈관형성 억제제를 이용한 결장암 치료 … 299
6.5.5 결장암의 면역요법 … 301
6.5.6 결 론 … 302
6.6 피부 악성흑색종의 표적치료 … 303
6.6.1 피부 흑색종 알아보기 … 303
6.6.2 B-Raf와 MEK을 표적으로 하기 … 303
6.6.3 악성흑색종의 면역요법 … 306
6.6.4 결 론 … 309
6.7 신장암의 표적치료 … 309
6.7.1 신장암의 혈관형성 억제제 치료 … 310
6.7.2 신장암의 면역요법 … 313
6.7.3 결 론 … 317
6.8 두경부암의 표적치료 … 317
6.8.1 EGFR을 표적으로 하기 … 318
6.8.2 두경부암의 면역요법 … 319
6.8.3 결 론 … 322
6.9 뇌종양의 표적치료 … 323
6.9.1 혈관형성 억제제 … 323
6.9.2 EGFR을 표적으로 하기 … 324
6.9.3 아교모세포종의 면역요법 … 324
6.9.4 결 론 … 325
6.10 방광암의 표적치료 … 326
6.10.1 방광암의 면역요법 … 326
6.10.2 방광암의 기타 표적치료 … 329
6.10.3 결 론 … 331
6.11 췌장암의 표적치료 … 331
6.11.1 EGFR을 표적으로 하기 … 334
6.11.2 개발 중인 치료제 … 334
6.11.3 췌장암의 면역요법 … 335
6.11.4 결 론 … 336
6.12 맺음말 … 336
6.12.1 혈관형성 억제제 … 337
6.12.2 EGFR(EGFR과 HER2)을 표적으로 하는 치료 … 337
6.12.3 MAPK 경로를 표적으로 하기 … 338
6.12.4 PI3K/AKT/mTOR 경로를 표적으로 하기 … 338
6.12.5 CDK 억제제 … 339
6.12.6 PARP 억제제 … 339
6.12.7 체크포인트 억제제 단클론 항체 … 339
6.12.8 기타 면역요법 전략 … 340

제 7 장 혈액계 암의 표적치료
7.1 서 론 … 356
7.2 혈액계 암에 대해 간단히 알아보기 … 357
7.2.1 대부분의 혈액계 암은 B-세포에서 기원한다. … 358
7.2.2 각 유형과 아형에 따라 흔하게 발생하는 염색체 전위 … 364
7.2.3 세포 표면에 있는 CD 항원 … 368
7.2.4 혈액계 암 치료제로 허가받은 표적치료제 … 369
7.3 CD 항원을 표적으로 하는 항체에 기초한 치료 … 373
7.3.1 혈액계 암 치료에 사용되는 단클론 항체치료제의 유형 … 373
7.3.2 단클론 항체의 표적이 되는 CD 항원 … 375
7.3.3 CD20를 표적으로 하여
B-세포 NHL과 CLL 치료에 사용되는 단클론 항체 … 382
7.3.4 다발성골수종의 항체치료 … 387
7.3.5 호지킨림프종의 항체치료 … 389
7.3.6 급성림프모구백혈병의 항체치료 … 391
7.4 B-세포 수용체 신호전달을 차단하는 약물 … 392
7.4.1 BCR은 무엇이며 정상적으로 어떤 일을 하는가? … 392
7.4.2 BCR은 혈액계 암에서 어떻게 잘못되었는가? … 394
7.4.3 BTK 억제제 … 395
7.4.4 PI3K delta 억제제 … 397
7.4.5 SYK 억제제 … 400
7.5 BCR-ABL 억제제 … 401
7.5.1 Bcr-Abl 융합단백질에 대해 알아보기 … 401
7.5.2 제 1세대 Bcr-Abl 억제제의 작용 기전 … 401
7.5.3 제 2세대, 제 3세대 Bcr-Abl 억제제 … 402
7.6 프로테아솜을 차단하는 약물 … 403
7.6.1 프로테아솜에 대해 알아보기 … 404
7.6.2 프로테아솜 억제제의 작용 기전 … 404
7.6.3 프로테아솜 억제제를 HDAC 억제제와 조합하는 치료 … 406
7.7 탈리도마이드와 그 유도체 … 407
7.7.1 탈리도마이드 유도체 … 409
7.8 JAK2 억제제 … 409
7.8.1 JAK-STAT 신호전달에 대해 알아보기 … 410
7.8.2 JAK2 억제제의 사용 … 410
7.9 BCL-2 억제제 … 411
7.9.1 Bcl-2는 암세포가 아포프토시스 당하는 것을 막는다 … 411
7.9.2 Bcl-2 억제제의 작용 기전 … 413
7.9.3 Bcl-2 억제제의 사용 … 413
7.10 FLT3와 KIT 억제제 … 414
7.10.1 AML에서 FLT3 돌연변이 … 415
7.10.2 FLT3 억제제 … 416
7.10.3 KIT 억제제 … 417
7.11 IDH2 억제제 … 417
7.12 CAR-변형 T-세포 치료 … 418
7.13 결 론 … 418
부 록 … 430
용어 해설 … 432
찾아보기 … 451